2025年7月10日，哈佛大學的Ruth A. Franklin 團隊，在國際期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage的論文。該研究小組發(fā)現(xiàn)巨噬細胞來源的抑癌素M （oncostatin M：OSM）在小鼠感染和損傷期間抵消了I型干擾素（(type I interferon：IFN-I）的病理作用。在基線時，OSM缺陷小鼠表現(xiàn)出肺泡II型（ATII）上皮細胞狀態(tài)的改變。在應(yīng)對流感或病毒模擬挑戰(zhàn)時，缺乏OSM的小鼠表現(xiàn)出更高的IFN-I反應(yīng)和更高的死亡率。肺給予OSM，能誘導(dǎo)ATII增殖，足以保護缺陷小鼠免于發(fā)病。抗病毒免疫與組織修復(fù)程序一起發(fā)揮作用，以恢復(fù)感染后的肺上皮屏障。這些發(fā)現(xiàn)表明，OSM是維持肺上皮細胞穩(wěn)態(tài)并促進其增殖以克服IFN-I介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)的巨噬細胞來源生長因子。

組織損傷是機體組織對抗感染不可避免的后果，既要反應(yīng)充分以限制病原體的擴散，還需要避免過度反應(yīng)以啟動修復(fù)程序。黏膜組織，如呼吸道，暴露于外部環(huán)境中，必須依賴強有力的炎癥反應(yīng)來對抗感染。然而，炎癥也會導(dǎo)致組織損傷，損害上皮屏障的完整性和功能。IFN-I作為關(guān)鍵的抗病毒因子，可能通過促進免疫細胞浸潤、誘導(dǎo)上皮細胞死亡和抑制上皮細胞增殖，加劇肺部病理損傷。盡管病毒介導(dǎo)的細胞死亡和IFN-I對增殖的抑制作用并存，但在呼吸道病毒感染后，上皮屏障仍能迅速恢復(fù)，這表明存在抵消IFN-I影響以維持肺功能的內(nèi)在機制。

巨噬細胞，作為病原防御、組織修復(fù)和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的先天免疫細胞，可能在其中提供關(guān)鍵性信號，以限制抗病毒反應(yīng)的有害效應(yīng)并促進受損肺部的上皮修復(fù)。肺泡巨噬細胞駐留于肺泡腔內(nèi)，與肺泡Ⅰ型（ATI）和Ⅱ型（ATII）上皮細胞相互作用。其中，ATI負責氣體交換，ATII不僅分泌表面活性物質(zhì)，還可作為兩種上皮細胞的前體。其中肺泡巨噬細胞來源的抑癌素M（macrophage-derived oncostatin M： OSM）在炎癥性腸病、肺纖維化、類風濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥等慢性炎癥疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。然而，OSM在穩(wěn)態(tài)及急性炎癥中的功能仍待深入研究。

研究人員使用了一個經(jīng)典的甲型流感病毒 (influenza A virus, IAV) 亞致死感染模型來模擬人類的流感。感染后，小鼠肺泡灌洗液 (bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 中的OSM蛋白水平顯著上升，并在感染后第5天達到峰值，之后隨著病毒的清除而逐漸回落。與此同時，肺組織中編碼OSM的基因 (Osm) 的表達水平也呈現(xiàn)出一致的變化趨勢，同樣在第5天達到頂。這表明，OSM參與了這一抗病毒反應(yīng)過程。當使用OSM的基因敲除小鼠 (Osm-/-)感染造模后，在感染后的10到12天內(nèi)，OSM基因敲除小鼠無一例外地全部死亡。

研究人員通過對正常和Osm-/-小鼠在感染前（0天）和感染早期（2天）的肺部細胞進行單細胞RNA測序。分析顯示，在正常小鼠體內(nèi)，Osm基因的表達主要集中在髓系細胞 (myeloid cells)中，特別是肺泡巨噬細胞 (alveolar macrophages, AMs)、單核細胞 (monocytes) 和中性粒細胞 (neutrophils)。它們是OSM的主要“源頭工廠"。與此同時，OSM的受體 (Osmr) 基因則主要在非免疫細胞上表達，比如肺上皮細胞 (epithelial cells)、成纖維細胞 (fibroblasts) 和內(nèi)皮細胞 (endothelial cells)。這些是OSM信號的“效應(yīng)終端"。進一步研究肺部修復(fù)的核心細胞——肺泡II型上皮細胞 (alveolar type II, ATII)。ATII細胞可以被細分為三個不同的亞群：

1. OSM依賴性ATII細胞 (OSM-dependent ATIIs)：這個亞群在正常小鼠中占主導(dǎo)地位，可以被認為是“健康工作狀態(tài)"的ATII細胞。

2. OSM非依賴性ATII細胞 (OSM-independent ATIIs)：這個亞群在缺少OSM的小鼠中比例更高，但其具體的生物學功能尚不明確。

3. 高干擾素應(yīng)答ATII細胞 (ISGhi ATIIs)：這個亞群的細胞高表達大量干擾素誘導(dǎo)基因 (interferon-stimulated genes, ISGs)，表明它們正處于強烈的抗病毒應(yīng)激狀態(tài)。

在健康狀態(tài)下，相比于正常小鼠，Osm-/-小鼠的ATII細胞中，“健康"的OSM依賴性亞群比例顯著偏低。而在病毒感染2天后，Osm-/-小鼠的ATII細胞中，高干擾素應(yīng)答亞群的比例急劇增高，遠超正常小鼠。這些數(shù)據(jù)揭示了一個至關(guān)重要的信息：OSM在平時就扮演著“維護工"的角色，負責維持ATII細胞的正常轉(zhuǎn)錄狀態(tài)和功能。一旦缺少OSM，ATII細胞在病毒來襲時，會更容易陷入一種過度的、由IFN-I驅(qū)動的應(yīng)激狀態(tài)。

OSM的基因敲除小鼠 (Osm-/-)的死因？是因為病毒導(dǎo)致，還是自身免疫反應(yīng)過度？研究人員通過對整個肺組織進行RNA測序和使用可以模擬病毒感染的核心信號，但它本身并不能復(fù)制的poly(I:C)模型。這些數(shù)據(jù)共同證明了：由于缺少OSM的保護，Osm-/-小鼠在病毒感染后，無法有效遏制I型干擾素的過度反應(yīng)。這場失控的“干擾素風暴"反過來重創(chuàng)了肺組織，導(dǎo)致屏障崩潰，最終引發(fā)了致命的免疫病理損傷(immunopathology)。Osm-/-小鼠的脆弱性根源在于其對“病毒警報信號"的過度反應(yīng)，而非病毒的直接殺傷。

研究人員利用基因編輯技術(shù)，構(gòu)建了一種巨噬細胞特異性O(shè)SM敲除小鼠 (Fcgr1CreOsmfl/fl)。在這種小鼠模型中，Osm基因只在表達Fcgr1的巨噬細胞中被特異性地刪除。poly(I:C)攻擊實驗證實了正是巨噬細胞產(chǎn)生的OSM，在抑制過度的IFN-I反應(yīng)、保護肺上皮細胞、維持屏障完整性以及最終確保宿主存活中，扮演著核心作用。poly(I:C)攻擊Osm-/-小鼠模型，通過注射I型干擾素受體 (IFNAR1) 的阻抗體和肺部補充外源性的重組OSM蛋白 (rOSM)，補充OSM的并沒有降低肺部的IFN-I水平，但它卻顯著增加了肺部正在積極增殖的ATII細胞的數(shù)量和比例。這些“救援實驗"的結(jié)果揭示了的機制：OSM并非通過抑制IFN-I的產(chǎn)生來起作用，而是直接作用于肺上皮細胞，賦予它們一種“抵抗力"，讓它們能夠在IFN-I風暴中強行啟動增殖和修復(fù)程序。

最后研究人員體外構(gòu)建小鼠肺泡類器官 (lung organoids)，先培養(yǎng)5天后用IFN-I（200 U/ml）、IL-1β、IL-6或OSM單獨或組合處理；第14天通過光學成像與計數(shù)評估類器官形成效率和平均面積。分析顯示IFN-I顯著抑制類器官形成率類器官生長；IL-1β僅增強面積但無法抵消IFN-I；IL-6無明顯作用；而OSM不僅在無刺激時略增類器官形成率，更逆轉(zhuǎn)IFN-I介導(dǎo)的增殖抑制，恢復(fù)至未經(jīng)處理的水平。證明OSM本身具有強大的促增殖功能，能優(yōu)先于抗增殖信號執(zhí)行修復(fù)。

免疫反應(yīng)的矛盾：一方面，我們需要IFN-I來清除病毒，啟動免疫反應(yīng)；另一方面，我們又要承受它帶來的“損傷"。那么，機體是如何巧妙地平衡這“抗病毒"與“防損傷"之間的關(guān)系呢？巨噬細胞來源的抑癌素M (OSM)，它并非簡單地去壓制IFN-I，而是直接作用于肺部的“維修工"——ATII細胞。研究人員將OSM的這種功能稱為一種巧妙的“反向炎癥" (counter-inflammatory) 信號。它不直接撲滅“烈火"（炎癥），而是保護“建筑"（組織）免受火焰的傷害。這種策略體現(xiàn)了生命在漫長進化中形成的智慧：在無法避免戰(zhàn)斗損傷的情況下，有效的策略就是一邊戰(zhàn)斗，一邊修復(fù)。

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原始文獻：

Daisy A. Hoagland et al., Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage. Science389,169-175(2025). DOI:10.1126/science.adi8828