2025年7月15日，中山大學鄺棟明教授、魏瑗副教授團隊，在國際期刊Cell（IF：45.5）發表了題為“Glucose Restriction Shapes Pre-Metastatic Innate Immune Landscapes in Lung through Exosomal TRAIL"的研究性論文。該研究發現，通過大規模臨床數據、多組學分析與體內實驗，First揭示葡萄糖剝奪可通過外泌體TRAIL重塑肺部免疫環境，誘導轉移前生態位形成的機制。葡萄糖剝奪的“硬幣二面性"作用：限制葡萄糖雖抑制原發腫瘤生長，卻通過外泌體 TRAIL 誘導肺部PVR^?巨噬細胞激活，抑制肺NK 細胞功能和數量，促進癌癥細胞肺轉移，外泌體 TRAIL 可作轉移預警標志物。

上世紀20年代科學家奧托·瓦博格(Otto Warburg)的發現——癌細胞對葡萄糖的消耗量遠超正常細胞，即使在氧氣充足的情況下也傾向于通過效率較低的糖酵解(glycolysis)來獲取能量，這一現象被稱為“瓦博格效應"(Warburg effect)。從此，“糖是癌細胞愛的食物，“餓死癌細胞"的理念深入人心，低碳水、生酮飲食等限制糖分攝入的策略，也逐漸被視為一種潛在的抗癌輔助療法。該研究打破這一常規，那就是限制葡萄糖，確實能在一定程度上原位抑制原發腫瘤的生長。但是狡猾的腫瘤細胞，大有“此處不留爺，自有留爺處"，懷著“家貧走他鄉"的想法遷徙轉移。

研究人員首先進行了一項大規模的泛癌種分析。他們調取了癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)數據庫中22種不同癌癥類型、共計2514名在手術時未發現遠處轉移的患者數據。他們利用基因集變異分析(Gene Set Variation Analysis, GSVA)評估了每位患者腫瘤組織內的葡萄糖代謝活躍程度。按照常理，代謝越活躍的腫瘤應該越“惡性"，復發風險也越高。然而，數據給出了一個令人意外的答案。在分析的22種癌癥中，有15種癌癥的患者數據顯示，腫瘤內部葡萄糖代謝水平較低的群體，其術后兩年的復發風險反而顯著更高。為了驗證這一發現，研究人員將目光聚焦于肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。他們對比了發生肺轉移和未發生肺轉移的肝癌患者。結果再次印證了最初的猜想：通過正電子發射斷層掃描(FDG-PET)成像，他們發現，發生肺轉移的患者，其原發腫瘤對葡萄糖類似物(FDG)的攝取能力（以SUVmax值衡量）顯著低于未轉移的患者。這意味著，那些最終“逃逸"出去的癌細胞，其“老巢"的葡萄糖代謝本就不那么活躍。進一步檢測腫瘤組織中的乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)活性——這是糖酵解途徑的關鍵酶，結果顯示，發生肺轉移的患者腫瘤LDH活性也顯著更低。

這些患者的數據都指向同一個結論：低葡萄糖代謝，而非高葡萄糖代謝，似乎是預測癌癥轉移和復發的一個更危險的信號。為了在更可控的條件下驗證這個“反常識"的現象，研究人員構建了多種小鼠腫瘤模型，包括肝癌、黑色素瘤、乳腺癌、結腸癌和胃癌。他們給荷瘤小鼠分別喂食正常飲食、高碳水飲食(High-Carbohydrate Diet, HCD)和低碳水飲食(Low-Carbohydrate Diet, LCD)。

驗結果正如預期，高碳水飲食確實助長了原發腫瘤的生長，而低碳水飲食則顯著抑制了腫瘤的體積。這部分結果印證了“餓死癌細胞"的傳統理論。但是，當研究人員檢查小鼠的肺部時，驚人的一幕出現了。與正常飲食組相比，低碳水飲食組的小鼠肺部轉移灶數量顯著增多！而在高碳水飲食組中，雖然原發瘤長得快，但其肺轉移的增加與腫瘤體積的增長密切相關。更關鍵的是，低碳水飲食誘導的肺轉移似乎與原發腫瘤的大小無關，即使在自發性肝癌模型（一種更接近人類癌癥自然發生過程的模型）中，低碳水飲食也同樣促進了早期肺轉移。

為尋找背后的原因，研究人員運用了單細胞RNA測序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)技術，對喂食正常飲食和低碳水飲食的荷瘤小鼠肺部的所有免疫細胞(CD45+細胞)進行了分群。在低碳水飲食組小鼠的肺部，巨噬細胞(macrophages)的數量顯著增加，形成了一個以巨噬細胞為主導的免疫環境。與此同時，自然殺傷細胞(Natural Killer cells, NK cells)的數量卻急劇減少，尤其是那些具備強大殺傷功能的NK細胞。NK細胞，是我們免疫系統中的“巡邏員"，它們是抵御癌癥轉移的第一道防線，無需預先識別抗原就能迅速發現并殺死癌細胞。NK細胞的耗竭，無異于在癌癥轉移的必經之路上撤走了最重要的崗哨。

更有趣的是，研究人員通過動態觀察發現，這種變化是有先后順序的。在小鼠開始低碳水飲食后的第3天，肺部巨噬細胞的數量就開始翻倍并趨于穩定；而NK細胞的減少則發生在第6天之后，并在第9天時達到約70%的降幅。這個時間差強烈暗示：是巨噬細胞的“增多"導致了NK細胞的“減少"。為驗證這一發現，研究者使用CSF1受體（CSF1R）靶向抗體清除肺巨噬細胞，結果成功緩解了LC飲食誘導的NK細胞數量減少及細胞內顆粒酶B下調（圖K-L）。在攜帶葡萄糖代謝缺陷型Hepa1-6克隆的小鼠中也觀察到類似現象。值得注意的是，清除LC飲食荷瘤小鼠的肺巨噬細胞還能抑制肝癌肺轉移（圖M），而該保護效應可被同步清除NK細胞所逆轉（圖N）。這些證據表明，原發瘤的葡萄糖剝奪會形成以巨噬細胞介導的NK細胞缺失與功能缺陷為主導的轉移前微環境。

肝癌中葡萄糖剝奪后肺巨噬細胞如何導致NK細胞減小？研究人員對Hepa1-6荷瘤小鼠肺組織的scRNA-seq進行細胞互作分析顯示，PVR-TIGIT軸是巨噬細胞與NK細胞間活躍的抑制性信號通路（圖A）。值得注意的是，PVR是這些小鼠肺巨噬細胞中上調顯著的自然殺傷抑制性配體（圖B）。共聚焦顯微鏡進一步證實PVR表達主要局限于F4/80+巨噬細胞，在基質細胞和上皮細胞中表達極低（圖C）。這種PVR+巨噬細胞的增加僅見于LC飲食的荷瘤小鼠，而未在無腫瘤對照組中觀察到（圖D）。同樣，注射葡萄糖代謝缺陷型Hepa1-6克隆的小鼠肺組織中也檢測到更高水平的PVR+巨噬細胞（圖E）。

在小鼠肺組織中，NK細胞約占所有表達TIGIT的免疫細胞的70%，并且表現出最高的TIGIT表達水平（圖F-G）。雖然CD8+T細胞和調節性T（Treg）細胞也表達TIGIT，但它們的絕對數量和表達強度都顯著低于NK細胞（圖F-G）。

使用抗體阻斷TIGIT信號有效恢復了葡萄糖剝奪的荷瘤小鼠和LC飲食小鼠（圖H-I）的NK細胞數量和功能，同時沒有改變PVR+巨噬細胞的水平（圖J）。這種干預還阻止了LC飲食誘導或葡萄糖剝奪誘導的肺轉移（圖K），并進一步增強了葡萄糖剝奪介導的原發腫瘤消退（圖L）。在接受LC飲食的NK細胞缺失小鼠中，TIGIT阻斷未能減少肺轉移，這突出了NK細胞在介導這一效應中的關鍵作用（圖M）。因此，肺巨噬細胞和NK細胞之間的PVR-TIGIT軸在建立轉移前微環境中起著關鍵作用。

機制層面，葡萄糖剝奪誘導腫瘤細胞發生內質網應激，激活HRD1介導的TRAIL泛素化（K63位點），并通過ESCRT復合體將其包裝入外泌體。釋放至肺部的外泌體TRAIL進一步極化PVR?巨噬細胞，通過PVR–TIGIT軸耗竭NK細胞功能，形成有利于轉移的肺部免疫微環境。阻斷TIGIT不僅能阻斷葡萄糖限制誘導的轉移，還能進一步抑制原發瘤進展，為代謝-免疫聯合治療提供了新路徑。整條信號鏈串聯起來為：低糖環境 →腫瘤細胞分泌攜帶TRAIL的外泌體→外泌體到達肺部→激活巨噬細胞的NF-κB通路→巨噬細胞高表達PVR→PVR與NK細胞的TIGIT結合→NK細胞耗竭→肺部轉移前微環境形成→ 癌細胞成功轉移定植。

總之。該研究系統揭示了葡萄糖代謝干預對免疫微環境和遠端轉移的復雜影響，打破了“控糖有益"的普遍認知。研究提示：（1）對腫瘤患者而言，非理性控糖可能削弱原發瘤生長，卻為轉移“開綠燈"；（2）對潛在癌癥人群而言，激進控糖甚至可能在腫瘤被發現前“助推"其遠端定植；（3）臨床治療層面，單純依賴代謝抑制可能適得其反，更安全的干預需結合免疫調控。

該研究的核心發現：

1.低碳水化合物飲食或糖代謝受損會促進肺轉移；

2.葡萄糖剝奪建立了以肺巨噬細胞為主的轉移前生態位；

3.外泌體TRAIL極化PVR巨噬細胞以引發肺部 NK 細胞耗竭；

4.血漿外泌體TRAIL準確預測術后早期肺轉移。

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原始文獻

Wu, Cai-Yuan et al. Glucose Restriction Shapes Pre-Metastatic Innate Immune Landscapes in Lung through Exosomal TRAIL. Cell,  July 15, 2025.